Referat Erbkrankheiten

Erbkrankheiten

Im Gegensatz zu Erkrankungen, die exogen z B. durch Infektionen ausgel st werden, entstehen Erbkrankheiten endogen: Sie sind im Genom des Organismus angelegt und prägen sich im Laufe der genetischen Expression zusammen mit all seinen anderen Merkmalen aus.

Vom Merkmal zum Gen und vom Gen zum Merkmal

Die Symptomatik mancher Erbkrankheiten ist seit dem Altertum bekannt. Im vergangenen Jahrhundert kam man ihrer Entstehung dann mit der klassischen Genetik näher auf die Spur: Erbkrankheiten werden ebenso dominant oder rezessiv vererbt wie die anderen Merkmale eines Organismus, und es läßt sich oftmals aus dem Stammbaum einer betroffenen Familie schlie en, welche der beiden M glichkeiten zutrifft. Diese Gene k nnen auf einem Körperchromosom Autosom) oder einem Geschlechtschromosom (Gonosom) liegen, daher werden autosomale und X chromosomale Erbgänge unterschieden.

In den fünfziger Jahren unseres Jahrhunderts gelang es Pauling, mit der Strukturaufklärung des Sichelzellhämoglobins erstmals die molekularen Grundlagen einer Erbkrankheit auf der Ebene des Genprodukts zu entschlüsseln, und nach weiteren drei ig Jahren war mit der Beschreibung der Globin-Gene und ihrer Mutationen >des Pudels Kern< für diese Anämien gefunden.

Seither wurden anhand der molekulargenetischen Analytik laufend neue krankheitsausl sende Genveränderungen beschrieben, und aus den zu Zeiten der klassischen Genetik bekannten 2 - 3 Dutzend Erbkrankheiten sind heute schon ber . 0 geworden, die durch einen genetischen Defekt verursacht werden.

berblick

Das klassische Bild einer Erbkrankheit impliziert häufig, daß nur ein verändertes Gen (dominant oder rezessiv) vererbt wird monogene Vererbung . Beispiele solcher monogen vererbter Krankheiten sind die Cystische Fibrose, die Muskeldystrophie Duchenne, die Chorea Huntington, die Myotone Dystrophie und die Hämophilie A. Ihnen liegen unterschiedliche Arten von Genmutationen zugrunde. Eine Sonderstellung' unter den genetischen Krankheitsursachen nehmen die uniparentalen Disomien und die mitochondrialen Gendefekte ein.

Neben den klassischen' Erbkrankheiten werden inzwischen auch immer mehr polygen vererbte' Krankheiten beschrieben: Mehrere Gene sind an der Ausprägung eines Symptoms beteiligt, und es hängt von ihrem Zusammenspiel und ggf. weiterhin von dem Zusammentreffen mit Umweltfaktoren ab, ob die Krankheit manifest wird. In diesen Fällen wird also nicht mehr unmittelbar die Krankheit, sondern zunächst nur eine Disposition dazu vererbt. Man spricht in diesen Fällen heute meist von multifaktorieller Vererbung; als Beispiel wird im Folgenden die koronare Herzkrankheit KHK) behandelt.

Zu den polygen vererbten Störungen gehören auch eine Reihe von Krankheiten, die auf Fehlregulationen der Immunantwort beruhen. Dabei spielen neben den durch Genumlagerungen enstehenden Antikörpern, häufig die MHC-Gene eine Rolle Major Histocompatibility Complex, HLA System, 'Transplantationsantigene ). Sie codieren Zelloberflächen-Proteine und legen dabei die von Individuum zu Individuum verschiedene molekulare Identität' des Organismus fest: Das Immunsystem kann anhand dieser Aushängeschilder' auf der Zelloberfläche zwischen fremd' und selbst' unterscheiden. Veränderungen in der Struktur dieser Oberflächenproteine k nnen daher eine falsche Immunantwort' nach sich ziehen und u U. eine Autoimmunerkrankung ausl sen. So werden z B. bestimmte MHC-Allele häufiger bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes beobachtet, der teilweise auf einer Zerstörung der insulinbildenden Zellen des Pankreas durch das Immunsystem beruht. Z T. entstehen durch Viren bzw. Viruserkrankungen Autoimmunprozesse, die die Inselzellen zerstören.

_{K:Cystische Fibrose (Mukoviszidose)}

Die cystische Fibrose ist eine relativ häufige Krankheit, deren auffälligstes Symptom ein sehr zäher Schleim in den Atemwegen ist, der schwere Bronchitiden hervorruft und unbehandelt zum frühen Tod der Patienten durch Lungenentzündungen führen kann. Da auch die Schleimsekretion im Verdauungstrakt gestört ist, kommt es zu Verdauungsstörungen und z B. zur Pankreasfibrose infolge der Obstruktion des Pankreasausführungsganges durch den zähen Schleim.

Weiterhin bilden die Betroffenen einen besonders salzigen' Schwei . Schon vor Jahren wurde die Krankheit mit beobachteten elektrochemischen Besonderheiten hohe Potentialdifferenzen infolge verringerter Chlorid-

Ionen-Leitfähigkeit) an der Oberfläche der Schleimhautzellen in Verbindung gebracht; eine Erklärung dafür hatte man jedoch nicht.

Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt: Die Vererbung ist also nicht an ein Geschlechts-Chromosom gekoppelt. Das erschwerte die Auffindung des Krankheitsgens bzw. machte sie mit den Methoden der klassischen Genetik unm glich. Die gentechnischen Methoden, die 9 zur Identifizierung des CF Cystische Fibrose) Gens geführt haben Riordan et al , Science , sind im folgenden Schema zusammengefa t:

Vergleich des phänotypischen' Stammbaumes mit dem molekularen' Stammbaum

Kartierung auf Chromosom 7

Klonierung des CF - Gens

Struktur des Genprodukts

Das ca. 0 Basenpaare lange CF Gen verteilt sich auf 7 Exons, die ein 0 Aminos uren langes Protein codieren.

Nat rlich kommen in einem so großen Protein verschiedene Mutationen vor; signifikant mit dem Krankheitsbild verknüpft ist offenbar die Deletion dreier Nucleotide in Exon , die den Verlust eines Phenylalanin-Restes in Position 508 des Proteins verursacht. Diese Mutation wird in Mitteleuropa mit einer Häufigkeit von 70 % beobachtet. Man kennt heute bereits 0 verschiedene Mutationen. Weist eine betroffene Person in ihrem Genom 2 verschiedene Mutationen auf, spricht man von Compound . Über die klinischen Folgen derartiger Mutationskombinationen weiß man derzeit nur wenig.

Anhand der Aminos uresequenz des Proteins lassen sich in dem Molekül hydrophobe und polare Regionen festlegen, die es als ein typisches Membranprotein charakterisieren und auf Funktionen beim Ionentransport schlie en lassen Chloridkanal; daher auch seine Bezeichnung CFTR=cystic fibrosis transmembrane regulator).

Damit schlie t sich der Kreis immerhin bis zu der ursprünglichen Beobachtung erh hter Potentialdifferenzen auf den Zelloberflächen von CF Patienten. Gleichzeitig eröffnen sich neue Perspektiven für verbesserte konventionelle Therapien und auch Ansatzpunkte für eine Gentherapie: In Liposomen verpackt , werden gesunde CF-Gene von den Patienten inhaliert, und man hofft, daß die Zellen diese DNA aufnehmen und zumindest teilweise in ihr Genom einbauen. Die Einschleusung der Liposomen in die oberflächlichen Zellen der Bronchialschleimhaut ist nachgewiesen, die Expression des gesunden Gens scheint zu gelingen, seine Wirksamkeit wird auf einige Wochen geschätzt. Die Anwendung befindet sich derzeit im Stadium der Verträglichkeitsprüfung. Eine breitere Anwendung an Betroffenen ist noch nicht vertretbar, da eine Langzeitverträglichkeit noch nicht nachgewiesen werden konnte.

_{V: Muskeldystrophie Duchenne}

Die Muskeldystrophie Duchenne kann als eine der schwersten erblichen Muskelkrankheiten bezeichnet werden, sie beginnt bereits um das . - . Lebensjahr, betrifft nur Knaben und verläuft progredient, d.h. fortschreitend und sich ständig verschlimmernd. Anfänglich fällt auf, daß die Knaben etwas mehr hinfallen als ihre gesunden Geschwister, sie verm gen schlecht Schwellen oder kleinere Erhebungen Gymnastikmatte) zu berschreiten und zu erklimmen, allmählich verschlechtert sich auch das Treppengehen. Es entwickeln sich kräftige Waden, die aufgrund einer Pseudohypertrophie scheinbaren Muskelverdickung) so prominent erscheinen, feingeweblich aber aus Fettgewebe bestehen und daher zur Muskelleistung nicht in der Lage sind.

Etwa um das . Lebensjahr ben tigen die betroffenen Jungen einen Rollstuhl, um sich fortbewegen zu k nnen. Allmählich werden neben der Wadenmuskulatur auch die langen Rückenstreck-Muskeln abgebaut, so daß auch das Aufrichten aus dem Liegen oder Sitzen sehr erschwert ist. Später werden auch die Armmuskeln, danach die Brust- und Atemmuskeln betroffen, was oftmals zu Lungenkomplikationen durch die Unm glichkeit zum Abhusten führt. In einem Teil der Fälle kommt es schlie lich zum Tod durch Herzversagen.

Die Erkrankung führt zu einem fortschreitenden Zerfall der Muskelzellen, was sich durch Nachweis extrem hoher Konzentrationen von Muskelenzymen im Blut erfassen lä t. Diese Untersuchung kann bereits bei sehr jungen Kindern durchgeführt werden und zur Diagnosestellung Anlass sein, längere Zeit bevor erste Krankheitsmerkmale auftreten. Zugrunde liegt ein Gendefekt, der den ordnungsgemä en Aufbau des Strukturproteins Dystrophin verhindert, das die normale Festigkeit und Funktionsfähigkeit der Muskelzellen gewährleistet.

Das Gen für diese Erkrankung liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms, es besteht aus 9 Exons, zahlreiche Mutationen in diesem Gen wurden nachgewiesen. Z T. handelt es sich um Punkmutationen, in anderen Fällen beobachtet man mehr oder weniger ausgedehnte Deletionen von DNA Abschnitten. In jedem Falle kommt es zu einer Verschiebung des Leserasters der DNA Mutation out of frame , so daß die genetische Information nicht mehr abgelesen werden kann, d.h. die Synthese des Dystrophins nicht mehr gelingt.

Aus der Lokalisation des Gens auf dem X-Chromosom leitet sich ab, daß Knaben die Anlage für diese Erkrankung von ihrer Mutter erhalten, es sei denn, eine Neumutation bei dem Knaben selbst lie e sich nachweisen. Aber auch in diesem Falle kann ein etwas erh htes Wiederholungsrisiko bei Geschwistern nicht ausgeschlossen werden, da in ca. 9 % aller derartigen Beobachtungen bei der Mutter ein Keimzellmosaik als Erklärung für ein zweites betroffenes Kind angenommen werden mu .

In jedem Fall kann in einer Familie, bei der ein Gendefekt im Duchenne Gen nachgewiesen werden konnte oder bei der ein indirekter Nachweis m glich erscheint, eine pränatale Untersuchung in jeder weiteren Schwangerschaft angeboten werden. Wegen der Schwere der Erkrankung, ihres fortschreitenden Verlaufs und der derzeit nicht vorhandenen Behandlungsm glichkeiten entschlie en sich betroffene Familien bei Nachweis eines betroffenen Knaben meist zur vorzeitigen Beendigung ihrer Schwangerschaft. Schwestern eines Jungen mit Muskeldystrophie Duchenne haben eine Wahrscheinlichkeit von 0 , so wie ihre Mutter Konduktorin zu sein.

Wir kennen eine andere Muskeldystrophie, die einen ähnlichen Krankheitsverlauf, nur ber einen viel längeren Zeitraum erkennen läßt, sie wird nach Becker und Kiener benannt. Das Gen liegt im gleichen Bereich wie das für die schwere Dystrophie vom Typ Duchenne. Die dabei beobachteten Mutationen führen jedoch nicht zu einer Verschiebung des Leserasters, die Mutationen sind in frame , daher kommt es zu einer noch teilweise m glichen Ablesung der genetischen Information und einem sehr viel langsameren Verlust an Dystrophin bei den Betroffenen. Während hier ein Rollstuhl in der Regel erst nach dem . Lebensjahr ben tigt wird, kann bei sehr ausgedehnten Deletionen z B. ber mehrere Exons hinweg) auch ein früher Beginn und schwerer Verlauf beobachtet werden.

_{V: Chorea Huntington}

Als Chorea Huntington bezeichnet man eine schwere Nervenkrankheit, die in der Regel um das . Lebensjahr manifest wird, dann einen progredienten Verlauf zeigt und etwa innerhalb von 5 Jahren nach Beginn zum Tode führt. Erste Symptome stellen nicht selten psychische Auffälligkeiten, gelegentlich sogar schizoide Psychosen dar, ehe sich dann die typischen Bewegungsstörungen entwickeln. Sie imponieren anfangs als allgemeine Nervosität, werden häufig von den Betroffenen gut kaschiert, bewirken dann allerdings Unsicherheit, Neigung zum Torkeln, Schwanken, Zittern und gestatten bald nicht mehr, einer geregelten Arbeit nachzugehen. Invalidität ist die Folge, in vielen Fällen kommt es parallel zu diesen mehr k rperlichen Symptomen zu einem progressiven geistigen Abbau bis hin zur Demenz. Hilflosigkeit und allgemeiner Verfall kennzeichnen das Endstadium der Krankheit.

Das Gen für die Chorea Huntington liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms . Es wird autosomal dominant vererbt, d.h. das Erkrankungsrisiko für Kinder eines Betroffenen beträgt, unabhängig vom Geschlecht, 0 . Der Gendefekt wurde als CAG-Repeat erkannt, worunter eine mehrfache Wiederholung des Tripletts CAG in einem bestimmten Genabschnitt zu verstehen ist. Bei Gesunden wird eine Wiederholung dieses Tripletts bis mal beobachtet, bei Kranken bzw. Trägern des pathologischen Gens werden Repeatzahlen von mehr als 0 gefunden. Im dazwischen liegenden Bereich sind sichere Aussagen nur durch Vergleich mit betroffenen Personen in der gleichen Familie aussagekräftig. Inwieweit aus der Zahl der Repeats maximal wurden etwa 0 beobachtet) auf das Alter bei Krankheitsbeginn oder den Schweregrad im Einzelfall geschlossen werden kann, ist bis heute nicht entschieden. Zwar geht man in vielen Familien von einem familientypischen Erkrankungsalter aus, es gibt aber immer wieder Abweichungen davon bei einzelnen Personen in diesen Familien.

Im Bereich des Stammhirns betroffener Personen kommt es zu degenerativen Veränderungen, besonders im Nucleus caudatus und im Putamen, woraus die Bewegungsunruhe abgeleitet wird. Eine kausale Therapie steht heute noch nicht zur Verfügung, symptomatisch lassen sich medikament s anfänglich die Bewegungsstörungen und auch die psychischen Alterationen beeinflussen, langfristig ist allerdings nicht mit einer Besserung zu rechnen.

Heute wünschen in zunehmendem Umfang Risikopersonen, die einen betroffenen nahen Verwandten mit Chorea Huntington in der Familie haben, eine prädiktive Untersuchung. Sie m chten erfahren, ob sie Genträger sind oder nicht. Familienplanung, Anderung der Lebensweise und berufliche Perspektiven sind für diesen Wunsch meist bedeutsam. Derartige Untersuchungen bei noch nicht betroffenen Personen werden als prädiktive Medizin

oder Diagnostik bezeichnet. Sie bieten für den Ratsuchenden und die betreuenden Arzte erhebliche menschliche und ethische Probleme.

Aus diesem Grund haben die Humangenetiker in Europa Empfehlungen erarbeitet, die in dieser Situation zum

Schutze der Risikoperson beachtet werden sollen. Einige sollen hier genannt werden:

Die Untersuchung darf nur von Risikopersonen selbst gewünscht werden. Die Untersuchung erfolgt nur bei volljährigen Personen, nicht bei Kindern.

Die  Untersuchung erfolgt nur im Zusammenhang mit einer umfassenden genetischen

Beratung.

Der Risikoperson wird eine psychotherapeutische Gesprächsbegleitung nachdr cklich empfohlen während der Zeit der Entscheidungsfindung, ob die Untersuchung erfolgen soll, während der Zeit der Diagnosestellung und vor allem nach Ergebnismitteilung.

Auch der Partner der Risikoperson sollte eine entsprechende Gesprächsbegleitung haben bzw. wahrnehmen, da auch für ihn aus der Untersuchung wesentliche Veränderungen seiner Lebensplanung entstehen k nnen.

Vor Ergebnismitteilung wird die Risikoperson ausdr cklich gefragt, ob sie das Ergebnis erfahren m chte, sie kann - ohne Angabe von Gründen - sagen, daß sie dies nicht wünscht.

Eine pränatale Untersuchung in Bezug auf eine Chorea Huntington ist m glich, sie sollte aber bei Nachweis des krankheitsausl senden Gens bei dem F ten zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Eine Prädiktion bereits im Mutterleib wird als ethisch ausgesprochen belastend empfunden und verletzt das Recht des Kindes auf Nichtwissen und macht ihm eine eigenverantwortliche Entscheidung ber diese Frage unm glich.

_{K: Myotone Dystrophie}

Als Myotone Dystrophie - oder Dystrophia myotonica Curshmann Steinert - bezeichnet man eine Erkrankung, die durch ein relativ buntes Muster an klinischen Symptomen gekennzeichnet ist. In den meisten Fällen beobachtet man eine Muskelstörung, die durch Kälte verschlimmert wird und sich vor allem im Bereich der Extremitätenmuskeln, der Kau- und der Zungenmuskulatur zeigt. Hier kommt es zu erschwerten Muskelbewegungen, die Hände oder Augen k nnen nur schwer ge ffnet werden, wenn sie zuvor fest geschlossen wurden. Im Bereich des Gesichtes beobachtet man eine Reduzierung der Mimik, es kommt zu leicht ge ffnetem Mund, schlaffer perioraler Muskulatur, in manchen Fällen sind Sprechen und Kauen erschwert, die Sprache erscheint verwaschen. Familienfotos zeigen manchmal in charakteristischer Weise Ahnlichkeiten des Gesichtsausdrucks durch die Muskelschlaffheit.) Diabetes mellitus und Katarakt sind weitere Begleitmerkmale, die gelegentlich als einziges Zeichen der Erkrankung nachweisbar werden, in anderen Fällen ist das Vollbild mit allen genannten Symptomen erfaßbar. Bei Männern gilt die Stirnglatze als charakteristisch, es kommt meist zur Abmagerung und zu Fettgewebsschwund. Wesensänderungen, gelegentlich auch Intelligenzminderung werden bei Betroffenen beobachtet.

Es handelt sich um ein autosomal dominant vererbtes Krankheitsbild, dessen unterschiedliche Expressivität die genetische Zuordnung in manchen Familien sehr erschweren kann. Eine besondere Gefahr besteht für Kinder von betroffenen M ttern, sie zeigen häufig eine schwere angeborene Erkrankungsform, die zur Ausbildung eines sog. floppy baby führt, dessen Lebenserwartung sehr gering eingeschätzt werden mu . Die Beziehung zwischen diesen beiden Befunden ist so eng, daß bei Geburt eines sehr hypotonen Neugeborenen, das auch nur wenig Kindsbewegungen während der Schwangerschaft bewirkte, bei der Mutter nach Symptomen einer myotonen Dystrophie gefahndet werden sollte. Die Wiederholungswahrscheinlichkeit für eine solche schwere Störung des Neugeborenen ist au erordentlich groß, sie findet sich aber nicht bei väterlicher Erkrankung.

Der Gendefekt wird auf dem Chromosom 9 lokalisiert, die Mutationen äu ern sich - ähnlich wie bei Chorea Huntington - durch das Auftreten von CTG-Repeats unterschiedlicher Ausdehnung. 5 bis 5 Repeats werden bei Gesunden, 1 bis 0 bei Kranken beobachtet, 6 bis 0 Repeats bezeichnet man als Prämutation. Durch die Bestimmung der Repeatzahl ist auch eine vorgeburtliche Untersuchung m glich, wobei die sich evtl. ergebenden Entscheidungen bei bisher leichtem Befall in der untersuchten Familie wohl berlegt werden müssen. Es scheinen Beziehungen zwischen klinischem Schweregrad und Länge der Repeats vorzuliegen.

Auch bei dieser häufig sich erst spät manifestierenden Erkrankung besteht die Möglichkeit einer prädiktiven Diagnostik; sie hat bezüglich der Familienplanung einen bedeutsamen Stellenwert. Aber auch hier ist eine sorgfältige Abwägung vorzunehmen bezüglich der Veränderungen der Lebensplanung bei Nachweis des krankheitsausl senden Gens bei einer noch symptomlosen Person und in Anbetracht der Tatsache, daß wesentliche Therapiema nahmen nicht vorhanden sind, die den Verlauf zu beeinflussen verm chten. Psychotherapeutische Begleitung in Form einer Gesprächstherapie wird nachdr cklich empfohlen.

_{K: H mophilie}

Man unterscheidet zwei verschiedene Formen der Hämophilie, den Typ A mit Mangel an Gerinnungsfaktor VIII und den Typ B, bei dem der Faktor IX fehlt. Die Folge ist eine mehr oder weniger deutlich verz gerte Blutgerinnung mit starken Nachblutungen bei Verletzungen kleinerer oder größerer Art. Es werden Familien mit einer leichten Form der Bluterkrankheit von solchen mit schwerem Verlauf unterschieden. Bei den zuletzt genannten kommt es bereits im frühen Kindesalter zu Gelenkblutungen oder lebensbedrohlichen Blutverlusten nach z T. geringen Verletzungen. Versteifungen der Gelenke, die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. die häufige Anwendung von Gerinnungsfaktoren stellen belastende Ma nahmen dar. Sie verm gen zwar die unmittelbare vitale Bedrohung durch eine unstillbare Blutung zu verringern, bergen aber derzeit noch die Gefahr der Infektion mit Hepatitis oder AIDS in sich. Leichte Krankheitsformen werden häufig erst im Erwachsenenalter, z B. bei einer Zahnextraktion erkannt, sie führen nur selten zu schweren Komplikationen. Für die verschiedenen Krankheits-Schweregrade werden verschiedene Gene bzw. m glicherweise auch verschiedene Mutationen innerhalb des Gens angenommen. Es wird gew hnlich in den Familien jeweils die gleiche Form der Hämophilie beobachtet.

Die Erkrankung wird X chromosomal rezessiv vererbt. Es erkranken in der Regel männliche Personen, deren M tter meist gesunde Überträgerinnen sind. Bluterkranke Frauen haben einen Bluter zum Vater und eine Konduktorin zur Mutter. Gelegentlich wird auch bei Konduktorinnen eine Blutungsneigung beobachtet, - sog. blutende Konduktorin' - , in diesem Falle muß im Rahmen der X Inaktivierung vor allem das gesunde' X- Chromosom inaktiviert worden sein, so daß eine Verminderung des Faktors VIII bzw. IX durch Überwiegen der Aktivität des X Chromosoms zustande kommt, das die pathologische Anlage trägt.

Mit Hilfe molekulargenetischer Verfahren lassen sich heute Mutationen im Gen für Hämophilie nachweisen, und auf diese Weise kann herausgefunden werden, ob bei einer ersten betroffenen Person in einer Familie eine Neumutation vorliegt oder ob für Geschwister mit einem erh hten Wiederholungsrisiko zu rechnen ist. Vorgeburtliche Untersuchungen stehen zur Verfügung, werden aber nur bei den wirklich schweren Verlaufsformen Anwendung finden.

_{K: Mitochondriale Gendefekte}

Au er dem Zellkern enthält die Zelle Organellen, von denen die Mitochondrien ber ein eigenes Genom verfügen. Es ist beim Menschen vollständig sequenziert, es enthält keine Introns. Die Vererbung mitochondrialer Gene kann nur ber die Mutter erfolgen, da in den Samenzellen keine plasmatischen Elemente enthalten sind. Die wesentlichen Gene der Mitochondrien kodieren für die Atmungskette, für den ATPase-Komplex und andere energieliefernde Vorgänge. Es sind aber auch einige Krankheiten bekannt, die durch Mutationen oder Deletionen im mitochondrialen Genom bedingt sind, z.B. Lebersche Optikusatrophie Blindheit im . Lebensjahrzehnt , Muskelschwäche, zerebrale Krampfanfälle .

Gerade bei der Leberschen Opticus Atrophie, die bei jugendlichen Erwachsenen manifest wird und zu schwerer Sehbeeinträchtigung führt, ist der Vererbungsmodus lange nicht verstanden worden. Man beobachtete, daß zwar Männer deutlich häufiger als Frauen betroffen waren, daß diese Männer aber die Krankheit nicht an ihre Nachkommen vererbten. Schwestern betroffener Männer waren häufig selbst betroffen, was nicht zur geschlechtsgebundenen Vererbung pa te. Heute weiß man, daß im Plasma der Eizelle - in den Mitochondrien - das Gen vorhanden ist und somit von den M ttern auf S hne und T chter bertragen werden kann.

_{V: Die koronare Herzkrankheit (KHK)}

Im Gegensatz zu den bisher besprochenen monogen vererbten Krankheiten wird die KHK durch zahlreiche genetische polygene Vererbung ) und umweltbedingte Faktoren begründet. Da die KHK eine der Haupt- Todesursachen unserer Wohlstandsgesellschaft ist, ist das Interesse an ihrer Aufklärung naturgemäß groß, so daß einige der bisherigen Beiträge der Gentechnik dazu hier dargestellt werden sollen.

Um berleben zu k nnen, muß ein Organismus in seinem Innern ein wohldefiniertes stoffliches Milieu' aufrechterhalten Homöostase . Da der Stoff- und Energieaustausch mit der Umgebung jedoch diskontinuierlich erfolgt, haben die h heren Organismen im Laufe der Evolution Speichermechanismen und Regelkreise entwickelt, die es ihnen erlauben, solche Spitzen' z B. an Nährstoffangebot oder mangel abzufangen und zu kompensieren. Allerdings hat dieses Kompensationsverm gen Grenzen: Es gibt für alle Substanzen ein zu viel' und ein zu wenig , das für den Organismus nicht mehr tolerabel ist. Da die Speichermechanismen und Regelkreise in . Linie durch Proteine - Enzyme und Strukturproteine - aufrechterhalten werden, ist klar, daß die Fähigkeit des Organismus fitness , die auf ihn einwirkenden Stoffe dem homöostatischen Gleichgewicht zuzuführen oder sie abzuwehren, genetisch determiniert ist und der genetischen Varianz der Individuen unterliegt.

Die epidemiologisch erfa ten Ausl ser der KHK, die sattsam bekannten Risikofaktoren' wie Rauchen und Überernährung schlagen sich in entsprechend veränderten Serumspiegeln z B. der Cholesterin-transportierenden LDLs und HDLs low density und high density lipoproteins) oder des Gerinnungsfaktors Fibrinogen oder anderer Glieder der o.g. Speicher- und Regelmechanismen nieder; offenbar ist der Organismus mit der Kompensation dieser Umwelteinfl sse mehr oder weniger berfordert. Gleichzeitig weiß man aber, daß z.B. die genannten Serumspiegel genetisch determiniert sind und kennt einige der beteiligten Gene, z.B. das LDL- Rezeptor Gen Chromosom , den Fbrinogen-Gen-Locus auf dem langen Arm von Chromosom 4 oder das Apolipoprotein-apoAI Gen auf Chromosom