Referat Opiate und endogene morphine

_{OPIATE UND ENDOGENE MORPHINE}

Allgemeines Morphium ist der Wirkstoff des Opiums, einem Extrakt des Schlafmohns (Papaver somiferum). Geschichte als Rauschmittel reicht bis in vorchristliche Kulturen zur ck.

Morphiumsyndrom: Zustand der Morphinwirkung ist gekennzeichnet durch Analgesie, Euphorie, Sedierung und Hemmung von Reflexen (vor allem Atemreflex).

Opiatrezeptoren Es existieren im ZNS eigene Bindestellen f r Morphine. Die meisten befinden sich im Rückenmark und Gehirnregionen wie Thalamus oder limbischem System. Jeder Rezeptor hat unterschiedliche Wirkungen. Rezeptor 

^Analgesie

Rezeptor  Reflexhemmung

Rezeptor  Sedierung

Rezeptor  positive Verst rkung Euphorie)

Pharmakodynamik Opiatrezeptoren funktionieren als second messenger Systeme, d h. nicht sie selbst sondern eine von ihnen verursachte Modifizierung eines anderen Stoffes verursacht eine Anderung an Neuronen. Opiate hemmen die Adenylat Cyclase und verhindern dadurch die ausreichende Synthese von cAMP, wodurch das Neuron in seiner Funktion beeinträchtigt wird Abb. .

Toleranz Zwischen allen Opiaten herrscht Kreuztoleranz, d.h. sie sind untereinander austauschbar. Durch ständige Anwesenheit von Opiaten an den Rezeptoren wird zusätzliche Adenylat Cyclase produziert, um cAMP Konzentration anpassen zu k nnen. Dosis muß ständig gesteigert werden, um gleiche Effekte zu erzielen cAMP Konzentration wieder zu dr cken . Wird das Opiat pl tzlich abgesetzt, steht über die Maßen viel cAMP zur Verf gung (Abb.

Funktion des Neurons wird mitunter ins Gegenteil verkehrt, die Folge sind

Entzugserscheinungen

Endogene Morphine: Der K rper produziert selbst morphium- hnliche Stoffe, die als Botenstoffe ausgesch ttet, in Notfallsituationen zur Schmerzunempfindlichkeit ausge sch ttet werden. Aufgrund ihrer geringen Stabilit t kann keine Toleranz entwickelt werden. Unterscheidung der Peptide in: Enkalphine: Tyr Gly-Gly-Phe-Met/Leu 5]

Endorphine: [ 6 , -[3 ] und -[1 ] Endorphine

Wichtige Zentren von endogenen Morphinen im ZNS in Hypothalamus, Hypophyse Brücke und Hirnstamm (Abb. .

Endorphin _Zentren

_{Abb. 3}

Ein Referat von Gabriel Maresch im Wahlpflichtfach Biologie _BC, am 5. Dezember 9 7

Opioide und endogene Morphine

Geschichte und Allgemeines

Morphine oder Opioide sind eine Gruppe von natürlichen oder synthetischen Substanzen mit morphin hnlicher Wirkung. Der Name Morphium leitet sich vom griechischen Morpheus, dem Gott der Träume ab. Morphium ist ein Stoff der aus Opium gewonnen wird, er führt zu Schmerzlinderung und Euphorie und führt Schlaf herbei.

Die frühesten Beschreibungen der Opiumwirkung stammen aus den vorchristlichen gyptischen, griechischen und arabischen Kulturen und gehen bis ins Jahr 0 0 v Chr. zurück. Schriftsteller wie Homer, Vergil und Ovid erw hnten in der Antike die schlafausl senden

Eigenschaften des Opiums. Der Mi brauch von Opium als Rauschmittel war in Rom ebenso verbreitet wie die

Opiumabh ngigkeit. Auch im Mittelalter dominierte neben dem medizinischen Gebrauch vorallem die Verwendung als Rauschmittel Im Laufe der Zeit etablierte sich ein reger Opiumhandel zwischen Ost und West, dessen Kontrolle im 1 . Jahrhundert in China sogar zum sogenannten "Opiumkrieg" führte.

Bis etwa 1 00 verwendete man ausschließlich Rohopium, einen Extrakt aus an der Luft getrocknetem Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum). Erst dem deutschen Apotheker Friedrich Sertürner gelang die Isolation des Wirkstoffes Morphium. Der Morphiumgebrauch fand so weite Verbreitung, unter Arzten war er gang und g be. In Amerika konnte man entsprechende Pr parate ber den Versandhandel oder Drogerien frei erwerben.

Mit der Erfindung der Injektionsspritze glaubte man die Suchtgefahr umgehen zu k nnen, da man der irrigen Annahme war, daß Sucht nur ber den Umweg der oralen Einnahme entstehen könne. Da die Injektion der Droge direkt in den Blutkreislauf deren Nebenwirkungen nat rlich nicht beseitigte, sondern im Gegenteil f r eine Potenzierung der Wirkung sorgte nahm das Problem des Drogenkonsums immer grö erer Ausmaße an. Erst 9 4 wurde in den USA durch den Harrison Narcotic Act" der nichtmedizinische Gebrauch von Opioiden verboten, Europa folgte 0 mit dem Internationalen Opiumabkommen"

Opioidrezeptoren

Wie andere psychoaktive Substanz auch, wirken Opioide über bestimmte Rezeptoren im ZNS. Es handelt sich dabei um spezifische Opioidrezeptoren, also Bindestellen, die nur f r Morphine bestimmt sind. Diese Tatsache ist schon ein Hinweis für, die Existenz von körpereigenen, also endogenen Morphinen. Diese Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im limbischen System, im thalamischen Regionen und im Rückenmark. Man unterscheidet insgesamt drei Subtypen, von denen jedem eine andere Aufgabe zukommt. Es sind das:

Typ: sie befinden sich hauptsächlich im Rückenmark, wo sie f r die Analgesie verantwortlich sind und im limbischen System, wo sie wahrscheinlich die Euphorie hervorrufen.

Typ: befinden sich an den selben Regionen wie die verwandten bewirken jedoch eine allgemein

Dämpfung der Reflexe, was besonders beim Atemreflex gef hrlich ist.

-Typ: welche sich im Rückenmarkshinterhorn befinden. Sie sind nicht f r die Sucht verantwortlich, bewirken jedoch eine allgemeine Entspannung und Sedierung. Auch die Verkleinerung der Pupillen Miosis) wird ihnen zugeschrieben.

Typ: welche im Hirnstamm und im Rückenmark zu finden sind. Sie sind am Entstehen der psychischen

Abh ngigkeit beteiligt, indem sie eine Verhaltens nderung und positive Verst rkung bewirken.

Wirkweise

Opioide zeichnen sich vor allem durch ihre analgetischen schmerzstillenden) Eigenschaften aus, was sie in der Medizin auch in Zukunft unentbehrlich machen wird. Andererseits verleiten sie wegen ihrer tiefgreifenden Wirkungen auf das ZNS in starkem Ma e zu Mißbrauch. Die sich schnell entwickelnde Toleranz macht sie deshalb als Suchtmittel äußerst gef hrlich. Das Morphiumsyndrom, also der Zustand in dem Morphium oder verwandte Substanzen ist folgenderma en gekennzeichnet:

Analgesie: Morphium bewirkt eine Gleichg ltigkeit gegenüber Schmerzen, indem es die Verarbeitung von Schmerzimpulsen, die von den Nozirezeptoren ausgehen, ver ndert. Ein Schmerzreiz gelangt grunds tzlich über aufsteigende spinale Bahnen ins ZNS. Opioide wirken entweder indirekt über absteigende Bahnen oder direkt über die Rezeptoren. In jedem Fall hemmen sie die Weiterleitung.

Euphorie: Bedeutet eine Befreiung von psychischem und physischem Schmerz. Die Glücksgefühle entstehen dabei wahrscheinlich durch die Rezeptoren im limbischen System. Die Euphorie ist f r das hohe Selbstverabreichungspotential verantwortlich.

Opioide werden wegen ihrer positiven Wirkungen konsumiert. Durch den Gebrauch exogener Opioide erhält der Süchtige Zugang zum Verst rkungssystem in verschiedenen Hirnregionen. Dieses Verst rkungssystem ist

normalerweise daf r reserviert, die Ausführung artspezifischer überlebensnotwendiger Verhaltensweisen zu belohnen. Wird es von au en durch die Selbstverabreichung von Mi brauchsdrogen aktiviert, spendet es dem Drogenkonsumenten Erlebnisse, wie sie das Gehirn sonst nur mit grundlegend wichtigen Vorgängen wie Essen, Trinken und Sexualität verkn pft. Der Opioidgebrauch wird zu einem erworbenen Triebfaktor, der alle Aspekte des Lebens durch dringt. Auf den Entzug vom Opioidgebrauch reagieren separate Nervenbahnen, die den Betroffenen die Umstände des Entzugs als lebensbedrohlich empfinden lassen; die anschließenden physiologischen Reaktionen führen oft zum erneuten Opioidkonsum.

Sedierung und Reflexdepression: Die neurale Aktivit t wird allgemein ged mpft, was zu Apathie, Lethargie und Selbstzufriedenheit führt. Dadurch werden bei hoher Dosierung auch die Reflexe gehemmt und mitunter sogar unterbunden. Geschieht dies beim Atemreflex, kann der CO Anstieg im Blut nicht registriert werden. Das Atomvolumen sinkt, dann kommt es zum Atemstillstand. Dies ist auch die h ufigste Todesursache bei berdosierung. Auch der Hustenreflex wird gedämpft, sodaß Opioide auch als Hustenmitten eingesetzt wurden. Heroin wurde z.B. von Pharmakonzernen entdeckt, und um die Jahrhundertwende als Hustensaft verkauft. Heute finden sich teilweise noch geringe Mengen vom schwach wirkenden Codein bzw. dessen Derivaten in Hustenmitteln.

Pharmakokinetik

Wie  funktionieren nun diese Rezeptoren und welche Prozesse setzten die Opioide an ihnen in Gang? Grundsätzlich unterscheidet man zwischen direkter und indirekter Signalübermittlung. Die Opioide gehören zu letzteren, ihre Rezeptoren arbeiten über sogenannte second messenger Systeme. Das bedeutet, daß die Opioide nicht per se eine Wirkung ausl sen, sondern erst von ihnen in Gang gesetzte interzelluläre Prozesse. Es gibt mehrere Möglichkeiten wie das geschehen kann. Die verschiedenen Opioidrezeptoren bewerkstelligen dies über sogenannte cyclisches Adenosin MonoPhosphat abhängige Proteinkinasen.

Unter normalen Bedingungen wird beständig cAMP aus ATP synthetisiert. Dieses cAMP setzt dann die Proteinkinasen in Gang, welche ihrerseits Prozesse wie etwa das ffnen von Ionenkan le bewirken, um beispielsweise ein Schmerzsignal weiterzuleiten. Wenn aber ein Opioidmolekül an den Rezeptor bindet, ger t das ganze System durcheinander. Syntheseenzyme werden blockiert. Die Folge ist, daß kein cAMP mehr produziert werden kann. Die Signalweiterleitung ist damit an der betroffenen Stelle nicht mehr möglich. Je nach Lage im Gehirn, kann das Schmerzbefreiung, Glücksgef hle oder andere Symptome zur Folge haben.

Toleranz

Neuronen sind aber aktive System, die auf eine Ver nderung ihrer Umfeldbedingungen mehr oder weniger schnell reagieren können. Eine solche Anderung ist, daß bei ständigem berangebot an Opioiden, die Empfindlichkeit der Rezeptoren abnimmt. Man spricht dann von Desensitivierung. Dieser Effekt bewirkt, daß auch trotz des Einwirkens von Opioiden auf den Rezeptor die Hemmung immer lückenhafter wird, da nun einfach vermehrt das Syntheseenzym Adenylat Cyclase produziert wird. Es kann trotz der Anwesenheit von Opioiden also wieder genügend cAMP synthetisiert werden und die Zelle dadurch in ihren Normalzustand zur ckversetzt werden. Dadurch werden natürlich die angenehmen Drogenwirkungen abgesetzt. Um dennoch den gew nschten Effekt zu erzielen, muß die Dosis erhöht werden, Man spricht von Toleranzentwicklung. Neben dieser Toleranz gibt es auch noch eine Toleranz, die auf sich ebenfalls gewöhnende Abbauenzymen in der Leber beruht. Außerdem spielen Konditionierung und somit psychische Abh ngigkeit eine Rolle.

Ab einem gewissem Zeitpunkt ist jedoch auch der K rper abh ngig. Entzieht man dann pl tzlich das Opioid wird auch die bis zu diesem Zeitpunkt gehemmte Adenylat Cyclase aktiv und sorgt zusammen mit der durch Gewöhnung neu hinzugekommenen f r enorme cAMP Konzentrationen. Die Reaktionen schlagen dann ins Gegenteil um und sind Ursache f r die sogenannten Entzugserscheinungen.

Etwa zwölf Stunden nach der letzten Dosis Morphium oder Heroin beginnt der Süchtige, unruhig zu werden. Ein Schwächegef hl berkommt ihn, er g hnt, erschauert und schwitzt gleichzeitig, w hrend ihm eine wäßrige Fl ssigkeit aus den Augen und durch die Nase rinnt. Für ein paar Stunden f llt er, sich ruhelos w lzend, in einen abnormen Schlaf. Das Gähnen kann so heftig werden, daß sich die Kiefer verrenken. Aus der Nase flie t d nner Schleim. Der Zustand verschlimmert sich zusehends, denn seine D rme beginnen mit unerh rter Gewalt zu arbeiten. Die Magenwände ziehen sich ruckweise stark zusammen und verursachen explosives Erbrechen, wobei oft auch Blut mit austritt. Die starken Leibschmerzen steigern sich rapid. Der ganze Körper wird von Zuckungen gesch ttelt und seine Füße machen unfreiwillige Bewegungen .

Chemie der Opioide

Unter S chtigen wird heute Morphium nur mehr selten verwendet. Viel verbreiteter ist der Gebrauch von Heroin, das durch eine geringfügige chemische Abwandlung aus Morphium entsteht. Es ist besser fettl slich und durchdringt daher besser die Blut-Hirn-Schranke, außerdem wird es beim Abbau in der Leber zuerst in Morphium umgewandelt. Heroin ist daher ca. drei mal potenter. Weitere bekannte Opioide sind Codein oder Methadon, die aufgrund ihrer vergleichsweise geringen Potenz in Ersatztherapien eingesetzt werden. Es gibt aber auch vollsynthetische Derivate, vor allem auf dem illegalen Markt, die die Wirkung des Morphiums bis zum

fachen übertreffen. Meist sind sie f r die Todesfälle durch Ateml hmung verantwortlich. Zwischen allen diesen Stoffen herrscht Kreuztoleranz und Kreuzabh ngigkeit, d h. ein Morphiumsüchtiger kann seine Entzugserscheinungen z B. mit Methadon lindern, um den gleichen Effekt zu erzielen ist aber eine Dosissteigerung erforderlich. Alle Opiode sind somit untereinander austauschbar.

Endogene Morphine

Doch auch unser K rper selbst produziert morphiumähnliche Stoffe, die sogenannten endogenen Morphine. Es gibt mehrere Tatsache die das nahe legen. Eine davon habe ich schon angesprochen: Es w re höchst unwahrscheinlich, daß im Gehirn so hochspezialisierte Rezeptoren existierten, wenn diese nur von von au en zugeführten Drogen besetzt werden könnten. Das f hrte zu einer intensiven Suche nach diesen k rpereigenen Stoffen. 1 75 gelang es einer schottischen Forschergruppe aus dem Gehirn von Schweinen Material zu isolieren, das opioid-artig wirkte, sie nannten es Enkephalin gr.  = Kopf .

Eine  chemische Untersuchung ergab, daß es sich dabei um zwei aus je fünf Aminosäuren bestehende Peptidketten handelte, die sich nur in der letzten Stelle unterschieden. Deshalb auch die Unterscheidung in Leucin- und Methionin Enkalphin. Sp ter fand man noch weitere solche Stoffe, längerkettige Peptide, die man -

und  Endorphine nannte. In ihrer Aminosäure sequenz finden sich auch die Enkalphine, sodaß diese

m glicherweise  Spaltprodukt sein k nnten. Meist verwendet man die Begriffe Enkalphine, Endorphine und endogene Morphine synonym. Streng genommen darf man aber unter Enkalphinen nur die kurzen f nfkettigen Peptide verstehen. Diese werden auch wesentlich schneller abgebaut als die gr ßeren Stoffe. Ihre biologische Halbwertszeit liegt im Bereich von Minuten.

Die Endorphine arbeiten auch als Botenstoffe im Gehirn, und bilden eigene Bahnen aus. Das Endorphinsystem wird einerseits in Notfallsituationen wie starkem Streß oder schweren Verletzungen aktiviert und bewirkt eine nahezu völlige Schmerzunempfindlichkeit. Andererseits ist es auch für positive Gefühle zuständig, sodaß manchmal auch der Begriff Gl ckshormone gebraucht wird. Es gibt sogar die Überlegung, daß opiatabhängige Menschen, einen erblich bedingten Stoffwechselfehler oder eine Dysfunktion ihres Endorphinsystems zu kompensieren versuchen, und deshalb die Stoffe von au en zuführen.

Warum machen aber endogene Morphine nun offensichtlich nicht s chtig, w hrend exogene sehr schnell in die Abh ngigkeit f hren? Der Grund liegt in ihrer Struktur. Endorphine werden, wenn sie am Rezeptor gebunden haben, sofort von peptid-zersetztenden Enzymen zerstört. Sie sind einfach gesprochen nicht stabil genug, um eine Toleranz oder Abh ngigkeit entwickeln zu können. Wollte man Endorphine von au en zuführen, mu te man ihre Stabilität erh hen, damit sie nach dem Weg vom Magen bzw. Blutkreislauf überhaupt noch ins Gehirn gelangen könnten. Endorphine können das Suchtproblem also nicht l sen.