TOXIKOLOGIE

Definition Toxikologie beschäftigt sich mit schädlichen oder unerwünschten Wirkungen chemischer Substanzen auf lebende Organismen, insbesondere auf den Menschen. Ursache sind meist Stoffe, die entweder im Organismus physiologisch nicht vorkommen (Xenobiotika) oder in unphysiologisch hohen Konzentrationen einwirken.

Geschichte

Pflanzen als Heilmittel und die Gefährlichkeit von Giftstoffen waren bereits den Urmenschen bekannt.

Giftwirkung von Eisenhut, Arsen und Opium (3000 v.Chr. in China)

Giftwirkung von Safran (1500 v.Chr. in Agypten)

Gewinnung von Opiumsaft (1400 v.Chr. - Griech. Altertum) Verurteilung des Sokrates zum Tode durch Trinken des Schierlingsbechers. Formulierung des hippokratischen Eides

Giftwirkung von Opium, Bilsenkraut, Schierling, Quecksilber (um 100 n. Chr., Plinius der Altere, Galen)

Geschichte der Toxikologie ist verbunden mit der forensischen Toxikologie (Lehre von Vergiftungen am Menschen). Die richtige Diagnose war und ist an den Giftnachweis gebunden. Obduktionen waren im Altertum generell verboten, wurden erst im 15. Jhdt. von der kath. Kirche erlaubt.

Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus), 1493-1541

"dosis sola facit venenum = die Dosis allein macht das Gift"

Er gilt als erster Vertreter naturwissenschaftlicher Denkweisen.

James Marsh wies 1832 bei einem Giftmordprozess in GB erstmals eine Arsenvergifung nach.

Justus Liebit erkannte die Wichtigkeit der von Ursachen- und Wirkungsforschung.

Rudolf Buchheim führte Tierversuche in der Medizin ein.

Max von Pettenkoffer erforschte die Wirkung von Gasen und führte erste Grenzwerte ("Erträglichkeitswerte") ein.

Louis Levin beschäftigte sich mit der Verhinderung von gewerblichen Vergiftungen. Er gilt als Begründer des Arbeiter- und Gesundheitsschutzes.

Aufgaben

Art der Schadeffekte und ihre biochemischen (Mechanismen zueinander)

physiologischen (Mechanismen im Körper)

Pathologischen (Mechanismen m. krankheitsaulösende Ursache)      quantitativ erfassen.

Risiko und Exposition gegenüber chemischen Stoffen (natürlicher und synthetischer Herkunft) für die Gesundheit von Mensch und Tier abzuschätzen.

Gefahren von Vergiftungen abwenden

Beratung bei der Entwicklung von Schutz- und Vorsorgemaßnahmen

Anleitung von Arzten bei der Erkennung, Behandlung und Vorbeugung von Vergiftungen

Umwelttoxikologie (Ökotoxikologie): bearbeitet die Schadwirkung von Chemikalien auf Ökosysteme und die Rückwirkung dieser Schäden auf den Menschen. Es werden Vorschläge für Präventivmaßnahmen gemacht. Grundlage ist die exakte Erfassung von Umweltgiften in Wasser, Boden, Luft, Pflanzen und Tieren.

Gewerbetoxikologie: in engem Verbund mit Arbeitmedizin. Sie erarbeitet Kenntnisse über mögliche akute und chronische Vergiftungen beim Umgang mit chemischen Stoffen am Arbeitsplatz (Verhütung berufsbedingter Krankheiten)

Gesetzgebung: das Risiko einer Schadstoffexposition soll durch charakteristische Grenzwerte für toxische Stoffe am Arbeitsplatz, in Lebensmitteln, in Trinkwasser und allgemein in der Umwelt minimiert werden.

Grundlagen der toxischen Wirkungen von Chemikalien

Definition für Gift Ein Stoff, der bei lebenden Organismen, insbesondere dem Menschen, gesundheitliche Schäden hervorrufen kann. Die Wirkung eines Giftes ist immer spezies- und dosisabhängig. Nach der Herkunft unterscheidet man synthetische und natürliche Gifte (Toxine) aus Mikroorganismen, Pflanzen oder Tieren.

Toxische Wirkungen sind relativ. Jede bekannte Chemikalie kann bei ausreichender Dosierung einen toxischen Effekt erzielen.

Tödliche Dosis beim Menschen

Exposition: geht jeder Vergiftung voraus

Außere Exposition: Gifteinwirkung aus Umweltmedien wie Wasser, Boden, Luft oder Lebensmitteln

Aus einer Matrix oder einem Stoffgemisch muss das Gift erst freigesetzt werden bzw. in Lösung gehen.

Mischungen und ihre Bestandteile

Auf die äußere Exposition folgt die Giftaufnahme durch die Haut, durch die Verdauungsorgane (Ingestion) oder über die Atemwege (Inhalation).

Innere Exposion beginnt nach der Aufnahme in den Körper. Sie entspricht der Verweildauer des Giftes im Organismus. Dabei muss man zwischen de aufgenommenen Dosis und der biologisch wirksamen Dosis, die den eigentlichen Schaden verursacht, unterscheiden.

Intoxikation

Giftaufnahme wie auch die klinisch manifeste Vergiftung. Das Potential eines Stoffes, eine Vergiftung herbeizuführen, ist durch die Summe aller Eigenschaften definiert, die für eine Intoxikation wesentlich sind:

e    Gefährlich- (Giftig)keit

e    Empfindlichkeit bezeichnet die Reaktionsbereitschaft des Organismus auf einen giftigen Stoff

Risiko

Man versteht darunter die Wahrscheinlichkeit, mit der unter anzugebenden Bedingungen nach Exposition und Intoxikation toxische Wirkungen zu erwarten sind. Es wird als %Zahl oder als "unit risk" angegeen.

Risikoanalyse

Verfahren zur Abschätzung und Quantifizierung von Risiken. Es ergibt sich folgende Formel:

Risiko: S (Schadensumfang) x p (Eintrittswarscheinlichkeit)

Entsprechend dieser Def. ist Risiko ein Erwartungswert für einen Schaden innerhalb einer bestimmten Zeit. Dafür können Werte auf zweierlei Weise gewonnen werden:

Empiristisch

Durch Ableitung aus der Vergangenheit, wobei Umfang und Häufigkeit der Schadensereignisse für eine Voraussage genutzt werden.

Voraussetzung: genügend viele gleichartige Teile, um daraus eine statistisch gesicherte Aussage ableiten zu können. Zudem müssen in Zukunft dieselben Voraussetzungen für Schadensereignisse gegeben sein wie sie in der Vergangenheit bestanden.

Theoretisch-analytisch

Wenn keine Erfahrungswerte vorliegen. Es wird das Risiko ermittelt, indem das zu untesuchende System gedanklich in Komponenten zerlegt wird, deren Risiken bekannt sind. Die möglichen Ursachen eines Unglücks werden erfasst und ihnen mögliche Eintrittswahrscheinlichkeiten zugeordnet, subjektiv abgeschätzt, aus Analog-Fällen abeleitet oder ihrerseits durch eine Risikoanalyse ermittelt.

Aus der Auswertungen von Todesfallstatistiken, Versicherungsunterlagen etc. geht hervor, dass von 100 000 vollbeschäftigten Chemiearbeitern in der Altersgruppe 35-44 Jahren

165 durch Krankheit, 25 durch einen Verkehrsunfall, 17 durch Freizeitunfälle aber nur 2 durch Chemieunfälle wie Explosion, Verätzung oder Vergitung starben.

Das Chemie-typische Risiko ist somit 1/50 000 und ist demnach genauso groß wie das Risiko d. Ertrinkens.

Je nach Dauer d. Anwendung des Giftes unterscheidet man zwischen

Akuter Toxizität (alle spezifischen Phänomene, die bald nach Verabreichung auftreten, üblicherweise nach einer Einzeldosis) und

Chronischer Toxizität (Verabreichung multipler, nichtletaler (nicht tödlicher) Dosen

Toxizitätsuntersuchungen

Spezielle Test wie der LD50-Test (Lethale Dosis ist 50 %, das heißt 50 % der Versuchstiere sterben)

Typische Endpunkte sind der Tod, das Eintreten oder das Ausbleiben einer bestimmter Wirkung. Dauer der Tests: üblicherweise 1-14 Tage. Lange Beobachtungszeiten braucht eine Prüfung auf Unbedenklichkeit (NOEL-Tests: no observed effect level)

Bestimmungen neben akuter bzw. chronischer Toxizität: Genotoxizität (Mutagenität), Reproduktionstoxizität sowie bestimmte Organtoxizitäten und Prüfung auf Kanzerogenität.

Mutagentests werden überwiegend mit In-vitro-Methoden ausgeführt.

Fortpflanzungsschäden werden bei Teratogenitätsstudien (einschließlich Embryo- und Fetotoxizität) sowie als peri- und postnatale Toxizität erfasst Teratogene Wirkungen treten nur in bestimmten Entwicklungperioden auf

Organtoxizität

Für einige Stoffe ist eine organselektive Wirkung bekannt. Organtoxizitäten können bei therapeutisch angewendeten Zellgiften dosislimitierend sein. Ursache kann in einer besonderen Empfindlichkeit spezialisierter Strukturen fehlen, die in anderen Organen fehlen, oder in einer physiologisch bedingten Belastung sein.

Ökotoxikologie

Ist die Wissenschaft, die eine Prognose zur Wirkung, Interaktion und dem Verbleib von Umweltchemikalien in bestehenden Ökosystemen gibt. In der Toxikologie steht im allgemeinen die menschliche Gesundheit im Vordergung, in der Ökotoxikologie dagegen de rSchutz der Struktur u. Funktion von Ökosystemen und gefährdeter Arten.

Die wichtigsten Charakteristika zur Beurteilung der Gefährlichkeit einer Substanz sind:

v    Kenntnis der Verteilung der Substanz zw. Luft/Wasser bzw. Wasser u. boden/Sediment

v    Mobilität

v    Akkumulation

v    Bilogische Verfügbarkeit

v    Metabolismus

v    Dosis-Wirkung-Beziehungen

Ökotoxikologische in-itro und in-vivo Tests: dienen zur Abschätung des Gefährdungspotentials einer Chemikalie auf die Umwelt

Vorteile von in-vitro-Verfahren: gute Reproduzierbarkeit, Standardisierbarkeit, ziel- u. kosteneffizient

In-vivo-Experimente aber für die Bewertung eines Umweltgefährdungsrisikos unerlässlich!

Erklärung: in-vivo (am lebenden Organismus), in-vitro (im Reagenzglas)

Ökoterrorismus

Darunter versteht man das gezielte und bewußte Schädigen von Ökosystemen

Bsp: gezieltes Einleiten von Öl, Chemikalien oder Radioaktivität ins Meer kann aquatische u. terrestische Ökosysteme vernichten.

Bewußtes Abfackeln von Erdöl führt zu hoher Rußbildung in der Atmosphäre und somit zu Schädigungen von Mikro- und Makro-Flora/Fauna (siehe Golfkrieg)

Toxikologische Beurteilung

Umweltbelastungen des Menschen werden häufig durch Schadstoffgemische hervorgerufen, deren toxikologische Bewertung schwierig ist.

Belastungspotentiale für Mensch, Tier und Pflanze: Industrie, Abwasser, Agrochemikalien, Abfall, fossile Brennstoffe

Verfahren zur Risikoabschätzung entwickelt "Risk Assesment" - Grenzwerte für Stoffkonzentrationen werden festgelegt (für Trinkwasser, Lebensmittel, Luft ua.)

"duldbare tägliche Aufnahmemengen" - DTA-Werte für best. Stoffe

NOEL-Methode (siehe Toxizitätsuntersuchungen)

Epidemiologie, Risikoabschätzung

Da toxikologische Experimente am Menschen nicht durchgeführt werden können, muss zur Bewertung und Risikoabschätzung auf rfahrungen am Arbeitsplatz und aus Vergiftungsfälle zurückgegriffen werden. (Einzel- und Gruppenfallberichte). Der Zusammenhang von Tabakrauch und Lungenkrebs wurde so gefunden.

Kombinationswirkungen

Wenn verschiedene Stoffe am Wirkort denselben Wirkungsmechanismus aufweisen und dadurch physiologische Faktoren in gleicher Weise beeinflussen, kann daraus eine Wirkungsverstärkung, eine sogenannte "Kombinationswirkung" resultieren.

Auch die Behinderung der normalen Elimination eines Stoffes durch einen zweiten kann zur Kumulation und dadurch zu einer erhöhten oder verlängerten Wirkung führen, zB durch Hemmung von Enzymsystemen oder die Behinderung von Transportvorgängen durch Zellmembranen.

Biomonitoring

Als Biomonitoring bezeichnet man die Messung der Konzentration von Schadstoffen und/oder ihrer Metaboliten in biologischem Material. Wenn es sich dabei um menschl. Material handelt, spricht man von Human-Biomotoring. Es können Blut, Serum, Urin, Muttermilch, Haare und Zähne untersucht werden.

Human-Biomotoring dient zur Erfassung der Belastung von Schadstoffen in bestimmten Bevölkerungsgruppen zu einem best. Zeitpunkt. Es werden hiermit Stoffe erfasst, die aus der Umgebung des Menschen in den Organismus übergegangen sind, ohne dass sie natürlicherweise im menschl. Organismus vorhanden wären. Es können hiermit nur Referenzwerte angegeben werden, keine Normalwerte. Referenzwerte werden durch Schadstoffuntersuchungen bei nichtbelasteten Personen in einer best. geograph. Region ermittelt. Sie geben nur die Grundbelastung wieder.

Umweltmedien

Aufnahme von Schadstoffen durch Inhalation, Ingestion oder perkutane Resorption

Sie stammen aus den Umweltmedien Wasser, Boden, Lebensmitteln aber auch aus Verbraucherprodukten od. Bedarfsgegenständen wie Möbel, Teppich, Textilien .

Eine lang zurückliegende Belastung wird am besten durch die Haar- und Zahnanalyse oder durch die Analyse im Gewebe erfasst

Mittelfristig zurückliegende Belastungen im Urin.

Kurz zurückliegende Belastungen findet man im Blut, Serum,

Asservierung

Wichtig: richtige Probenentnahme

Blutprobe in schadstofffreie Gefäße (Einmalkanülen!). Bei der Blutgewinnung zur Untersuchung von Lösemittelnund halogenierten Kohlenwasserstoffen müssen Glasgefäße mit einer teflonbeschichteten Verschlußkappe verwendet werden. Blutprobe sofort nach Entnahme schütteln - Mikrokoagulation verhindern

Zeitpunkt der Asservierung wichtig, v.a. bei Schadstoffen, die flüchtig sind (wie Lösungsmittel)

Zelluläre Wirkungen

Auf zellulärer Ebene sind toxische Wirkungen häufig als eine Hemmung der Zellproliferation erkennbar. Praktisch alle gifte zeigen ab einer bestimmten Konzentration eine Hemmwirkung auf Zellwachstum und -teilungsaktivität, ohne dass daraus unbedingt Rückschlüsse auf den Mechanismus gezogen werden können.

Besonders betroffen von einer Störung der Zellreifung/-differenzierung sind Gewebe mit hohem Turnover , dessen Stammzellenzu Erythrozythen, Leukozyten sowie Thrombozyten heranreien

Gegen ionisierende Strahlung empfindlich: Stammzellen - Knochenmark

Störungen: Absterben od. unkontrolliertes Wachstum (Leukämien)

Andere Gifte rufen funktionelle Störungen eines Zellverbandes durch Hemmung der Zelladhäsion oder Zellaggregation hervor.

Giftwirkungen = Hemmung der Signalübertragung - Kommunikation der banachbarten Zellen gestört

Sie bestehen aus sehr großen Molekülketten. Sie sind Makromoleküle, in denen bis zu 1000 und mehr einzelne kleine Moleküle miteinander verknüpft sind. Im Körper werden diese Makromoleküle bei der Verdauung in mehreren Stufen zerlegt.

Aminosäuren sind für die Ernährung notwendig. Sie enthalten neben der COOH-Gruppe noch die Aminogruppe -NH2

Mehrere AS zusammen bilden ein Polypeptid, ab 100 AS spricht man von einem Protein.

ZB Insulin (53AS-Polypeptid)

In Eiweißstoffen sind die einzelnen Asmoleküle charakteristisch miteinander verbunden. Die COOH-Gruppe einer AS verbindet sich mit der Aminogruppe einer anderen AS unter Wasserabspaltung. Dabei entsteht ein Dipeptid mit einer Peptidbindung.

Die Reihenfoge der Aminosäurensequenz kann variieren.

Sequenz (Reihenfolge) der AS in der DNA festgelegt.

Die besonderen Eigenschaften der Eiweißstoffe werden bestimmt durch die Aminosäurensequenz und durch die räumliche Anordung der Peptidketten.

Anordnung (mögliche)

e    Alpha-Helix (Bsp. Haare)

e    Faltblattstruktur (parallele Anordnung v. AS

Schraubige Struktur zB. Seide

4 Gruppen von Aminosäuren

Ungeladene AS

unpolare AS (keine Ladungsverschiedenheiten - Bindung zw. unpolaren Verb. Van der Waals-Vb

polare AS ( Sauerstoff od . Schwefel in der Seitenkette - Wasserstoffbrückenbindungen)

Geladene AS

- Saure AS (in der Seitenkette eine Carboxylgruppe)    - SK negativ geladen

- Basische AS ( haben noch einen Stickstoff in der SeitenKette)    - SK positiv geladen

typisch für organische Säuren: Können Protonen abgeben - Merkmale für Säure

typisch für anorganische S. : Protonen werden aufgenommen - Base

Spaltung eines Proteins = Hydrolyse (Spaltung mit Hilfe von H20)

Wasser, das abgespaltet wurde, muss bei Spaltung wieder hinzugeführt werden)

Wechselwirkung d. Seitenketten = Tertiärstruktur

Anordnung mehrerer Proteinketten zu Proteinkompex = Quartärstruktur

Trennung

N      Ausfällung

N      Chromatographie

N      Elektrophorese

N      Ionenaustausch

N      Sequenzanalyse (Reihenfolge d. AS)