Referat Viren

VIREN

(Singular: das, umgangssprachlich auch: der Virus, von lat : virus = Schleim, Gift). Bezeichnung f r aus Nucleinsäuren bestehende mobile genetische Elemente, d h. nicht an einen bestimmten Ort im Chromosom gebundene Gene, die aufgrund einer sch tzenden Protein Hülle auch au erhalb von Zellen transportiert werden können. Zu ihrer Vermehrung bed rfen Viren jedoch der Biosynthese-Leistung einer Wirtszelle. Das virale Genom (die Gesamtheit der Gene eines Virus) codiert für Proteine, die in Zusammenarbeit mit der Wirtszelle die Vervielfältigung des Virus bewirken. Viren sind immer dann infekti s für jeweils bestimmte Zellen, wenn ein geeigneter Mechanismus besteht, die Virus Gene durch die Zellmembran einzuschleusen und in Proteine umzusetzen. Trotz ihrer Infektiosität sind nicht alle Viren pathogen; man nimmt vielmehr an, daß viele Viren unentdeckt bleiben, weil sie nicht pathogen sind. Man kennt heute mehr als 4 0 human- und ferner zahlreiche tier- und pflanzenpathogene Viren, darunter solche mit doppelstr ngiger DNA wie Hepatitis B-, Warzen-, Pocken , Herpes- und Adenoviren neben solchen mit einzelsträngiger RNA wie Tabakmosaik-, Poliomyelitis , Schnupfen-, Grippe-, Masern-, Tollwut- und Leuk mie-Virus usw.

Aufbau:

Die zwar voll entwickelten und infektiösen, aber extrazellulären und daher vor bergehend in einer Ruhephase befindlichen Viren Partikeln nennt man Virionen. Chemisch sind sie Nucleoproteine d h. Komplexe aus Proteinen und Nucleinsäuren , die teilweise kristallisierbar sind. W hrend in zellul ren Organismen stets beide Typen von Nucleins uren, n mlich Ribonucleins uren (RNA) und Desoxyribonucleins uren (DNA) anzutreffen sind, findet man in Viren nur entweder RNA oder DNA als genetisches Material.

Die aus Protein-Untereinheiten (Capsomeren) bestehende Schutzhülle Capsid) ist in der Regel symmetrisch gebaut: Entweder sind die Einheiten wie die Stufen einer Wendeltreppe aneinandergereiht, so daß sich eine Helix-Struktur (vgl. Abb. 1) ergibt, oder sie sind zu einem geschlossenen Hohlkörper vereinigt, der eine höhere Symmetrie besitzt, siehe die Beispiel der Ikosaeder in Abb. 2.

Im Unterschied zu den sogenannten nackten' Viren ist bei den 'umh llten' Viren das Nucleocapsid (d h. das Capsid mit den enthaltenen Nucleins uren) noch von einem äu eren Mantel sehr komplizierter Zusammensetzung umgeben, der neben Proteinen auch Kohlenhydrate und Lipide enthält. Der Durchmesser von Virionen variiert zwischen 0 und 0 nm, und unterschiedlich ist auch ihre Gestalt, wie Abb. 2 zeigt. Sie haben die Form von Kügelchen, St bchen, Spiralen, Würfeln, Quadern, Polyedern, Nadeln und Ellipsoiden. Viren, die Tiere und Menschen befallen, kristallisieren sehr viel schwerer als die in Pflanzen gefundenen Viren; erst 1 55 gelang es, den Poliomyelitis-Erreger kristallin darzustellen.

Klassifizierung:

Viren, die Bakterien befallen, werden meist als Bakteriophagen oder Phagen bezeichnet. Eine 2 publizierte internationale Klassifikation der Viren kennt 5 Viren Familien. Aufgrund der Art der Nucleinsäure des Virions (DNA oder RNA, einstr ngig oder doppelstr ngig) und aufgrund der Zwischentr ger der genetischen Information bis zur Bildung der Messenger-RNA unterscheidet man nach Baltimore 6 Klassen tierischer Viren, siehe Tabelle 1.

Klasse Virion-Nucleinsäure Informationsfluß bis zur Beispiel

^{Bildung der mRNA}

Tabelle : Baltimore-Klassifizierung der Viren. ds = doppelsträngig, ss = einstr ngig; ( )-RNA bzw. -DNA enthält dieselbe bzw. im wesentlichen dieselbe Nucleotid-Sequenz wie die zugehörige mRNA, ( )-RNA bzw. -DNA dagegen die Komplementäre .

Retroviren

RNA Viren der Klasse VI s. Tab. , die besondere Beachtung erfahren haben, enthalten die sogenannte reverse Transcriptase, eine von Temin entdeckte Polymerase, die die virale RNA in DNA transkribiert, damit diese in die Chromosomen-DNA der Wirtszelle integriert werden kann. Solche Viren werden als Retroviren bezeichnet. Zu ihnen zählen auch die Lentiviren (eine Unterfamilie langsam wirkender Viren) wie z B. das von Montagnier (Paris

3) entdeckte AIDS ausl sende HIV-I (human immunodefiency virus I; Abb. 3), f r das auch Benennungen wie

HTLV-III (human T cell lymphotropic virus type III), ARV (Aids related virus) oder LAV (Lymphoadenopathie- assoziiertes Virus) in Gebrauch waren. Das HIV I ist ein umh lltes Virus mit relativ kleinem Capsid-Protein (MG.

0 , dessen reverse Transcriptase (2 Polypeptid Ketten, MG. 6 00 bzw. 5 0 0) durch Magnesium-Ionen aktiviert wird.

Abb. : HIV-I-Virion (gp4 , gp 20: Glykoproteine mit MG. 4 0 0 bzw. 2 0 0; p 8: Protein mit MG. 1 0 0; p 4: Capsid-Protein; rT: reverse Transcriptase .

Tumor Viren:

Bestimmte Pflanzenkrebs-Formen und tierischer Tumoren werden durch bestimmte Retro- und auch Viren Tumor- Viren) hervorgerufen, da diese Viren Onkogene enthalten, die normalen Zellgenen hneln und ins Wirtsgenom integriert werden können. Beim Menschen sind bisher nur wenige Viren als für die Entstehung b sartiger Tumoren verantwortlich nachgewiesen worden, z B. das Epstein-Barr-Virus, das zu den umhüllten Herpes-Viren gehört und au er Pfeifferschem Dr senfieber den sogennanten Burkitt-Tumor erzeugt.

Viroide, Virusoide und Satelliten-RNA:

Seit l ngerem sind auch pflanzliche Retroviren bekannt, denen die Proteinh lle fehlt und die nur aus zirkul rer RNA bestehen. Diese codiert nicht für Proteine, so daß das Virus ganz auf die Enzyme der Wirtspflanze angewiesen ist. Für derartige 'kleinste Viren' hat man den Begriff Viroide eingef hrt. Sind solche RNA (als 'RNA2') zusätzlich zum normalen Genom RNA1') in einem Virion vorhanden, so bezeichnet man sie als Virusoide. Sind sie für die Infektiosit t und Vermehrung des Virus nicht n tig, so spricht man von Satelliten RNA; diese reisen quasi 'per Anhalter' mit Helfer Viren von Genom zu Genom. Die Satelliten-RNA stehen den Retro(trans)posons nahe, die allerdings - weniger reiselustig - im selben Genom verbleiben. Bei Coviren ist das Virus-Genom auf zwei Virionen verteilt; beide Partikeln sind dann zur Infektion nötig. Viroide und wohl auch die Viren der Eukaryonten stammen wahrscheinlich von Introns der Gruppe I ab.

Prionen und Virinos:

Für Erkrankungen wie z.B. Scrapie eine zerebrale Infektionskrankheit von Schafen und Ziegen), die Rinderseuche BSE bovine spongiforme Enzephalopathie), die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit langsame Degeneration des Zentralnervensystems) und die Kuru Krankheit der fr heren Kannibalen von Neu-Guinea werden unter anderen potentielle Retroviren verantwortlich gemacht . Nach einer anderen Theorie bestehen die berträger jedoch nur aus infekti sem Protein, weshalb sie Prionen genannt werden. Man nimmt an, daß das Prion Protein PrP) vom Wirtsgenom codiert wird und in seiner infekti sen Form in der Zelle eine Protein-Modifizierung bewirkt. Allerdings kommt wohl eine genetische Empf nglichkeit f r diese Krankheiten hinzu. Eine andere Hypothese sagt, daß es beim Scrapie-Erreger um ein sogenannten Virino, d.h. er enthält zus tzlich zum PrP eine Information, eventuell in Form einer sehr kleinen, spezifischen regulatorischen Nucleins ure.

Entwicklungszyklus:

Als berträger von Viren spielen Insekten wie Stechmücken, ferner Zecken und Milben eine gro e Rolle - erinnert sei an die im Fr hsommer in bestimmten mitteleuropäischen Waldregionen auftretende Zecken-Enzephalitis, eine Zoonose. Die virale Infektion beginnt mit der Adsorption der wirtsspezifischen Viren an geeigneten Zelloberflächen. Bei der Infektion höherer Zellen gelangen h llenlose Viren durch Pinocytose in das Zellinnere, während bei umh llten Viren die H lle mit der Zellmembran verschmilzt und nur das Nucleocapsid eindringt. Bei bestimmten Bakteriophagen dringt nur die Erbsubstanz (DNA bzw. RNA) des Virus durch die Zellwand in die Zelle ein.

Die virale Nucleinsäure veranla t nun den biochemischen Apparat der Zelle zur Synthese der für ihre Replikation erforderlichen Enzyme sowie zur Produktion von Capsid Protein: Die Wirtszelle wird umprogrammiert zur Virus- Fabrik . Die Produktion verläuft über die in der Tabelle 1 angegebenen Zwischenstufen und führt zur Biosynthese der Proteine durch Translation der viralen mRNA. Die neugebildeten Replikations-Enzyme vervielf ltigen das

Virus-Genom, das von den ebenfalls neugebildeten Capsid Proteinen eingeschlossen wird; so bilden sich zahlreiche neue Viren, die wieder freigesetzt werden können. Die Freisetzung der Virus-Nachkommen erfolgt oft durch lytische Virus-Enzyme, die die Zellmembran öffnen, bei behüllten Viren vielfach auch durch eine Art Knospung (engl : budding), indem die Partikeln von der Zellmembran umhüllt und nach au en abgeschn rt werden.

Der oben beschriebene Verlauf ist der sogenannte lytische Zyklus, der von virulenten Viren beschritten wird. Im Gegensatz dazu kommt es bei temperenten Viren zunächst zum lysogenen Verlauf: Es wird (z.B. bei Retroviren) Doppelstrang-DNA synthetisiert und als sogennanter Provirus ins Wirtsgenom integriert. Mit den Wirtsgenen zusammen wird es bei jeder Zellteilung verdoppelt und weitervererbt, bis schlie lich durch ein Induktions Ereignis die Expression der Virusgene eingeleitet wird.

Die sowohl vom Virus- als auch vom Zelltyp abh ngige Ver nderung des Wirtsgenoms kann zu einer Umwandlung der Wirtszelle in eine Tumorzelle mit unkontrolliertem Zellwachstum führen sowie (bei Befall durch Lentiviren) zu erst nach monate- bis jahrelangen Inkubationszeiten auftretenden Funktionsst rungen der Zelle (Beisp : AIDS).

Abkürzung f r aquired immunodeficiency syndrome. AIDS bezeichnet ein Krankheitsbild, dem eine defekte zellgebundene Immunabwehr zugrundeliegt und bei dem eine Infektion mit dem human immunodeficiency virus (HIV) nachgewiesen ist. Für die von AIDS betroffenen Menschen sind verschiedene Infektionskrankheiten lebensbedrohend. Sie bekommen ferner seltene Tumoren. Die ersten F lle traten 9 1 in den USA bei homosexuellen M nnern auf. Seitdem hat sich diese Krankheit zunehmend weiter verbreitet, im Jahre 1 88 zählte man in den USA mehr als 6 0 0 F lle, weltweit wurden 1 bis 0 Millionen angenommen.

Die Ursache des AIDS ist die Infektion mit einem Retrovirus, dem HIV, welches vor allem eine bestimmte Gruppe von Lymphocyten bef llt. Dadurch wird das Zusammenspiel der am Immunsystem beteiligten Zellen stark gest rt, so daß die körpereigene Abwehr von Krankheitserregern zusammenbricht. Die Folge sind schwere und lebensbedrohliche Verl ufe von Infektionskrankheiten (Lungen-entzündungen, Darmentz ndungen,

Hirnhautentz ndungen auch von solchen, die normalerweise nicht oder in milderer Form auftreten. Auch kommt es

zur Bildung von Tumoren der Lymphknoten (Lymphome) und der Gefä e in Haut und inneren Organen (Kaposi- Sarkom . Ein Befall der Zellen des Zentralnervensystems mit dem Virus führt zu St rungen von Hirnfunktionen. Die bertragung des HIV geschieht in erster Linie durch Sexualkontakt aber auch ber Blut und Blutprodukte (unsaubere Injektionsnadeln, Transfusionen) und während der Geburt von der Mutter auf das Kind. So sind die meisten Infizierten unter den homosexuellen M nnern, den Abh ngigen von intravenösen Drogen sowie den an H mophilie erkrankten und den Empf ngern von Bluttransfusionen und Plasmaderivaten zu finden. Die Infektion wird durch den Nachweis von Antikörpern gegen das HIV im Blut der Patienten nachgewiesen. Man nimmt an, daß

0 bis 0% der HIV-infizierten Menschen innerhalb von 5 Jahren AIDS entwickeln. Eine wirksame Vorbeugung und Behandlung beschränkt sich derzeit noch auf die Infektionserkrankungen und Tumoren, für den zugrundeliegenden Immundefekt gibt es keine Therapie. Die Stellung verschiedener antiviraler Substanzen wie Suramin, Ribavirin, Azidothymidin und in jüngster Zeit der Dextransulfate in der AIDS-Therapie ist noch nicht beurteilbar.

Bek mpfung:

Einen gewissen Schutz gegen virale Infektionen bietet die Hygiene zusammen mit Ma nahmen der Entkeimung. Bei der Bek mpfung der Viren mit chemischen Mitteln versagen jedoch viele der Bakterizide und Desinfektionsmittel, weil Viren im Inneren der Wirtszellen nur schwer zug nglich sind. Im Laufe der Jahre sind allerdings eine Reihe

von brauchbaren antiviralen Chemotherapeutika (Virostatika bzw. Viruziden oder Viriziden) entwickelt worden, die spezifisch gegen einzelne Viren wirksam sind. Besonders erfolgversprechend erscheinen hier die Antimetaboliten. Gegen schwere Herpes-Virus-Infektionen haben sich auch Interferone als wirksam erwiesen, wohingegen die gro en Hoffnungen, die man in diese für die Krebs Therapie gesetzt hatte, sich nicht erf llt haben. Bei einer Reihe von

Virus-Erkrankungen tritt nach berstandener Erstinfektion lebenslange Immunität ein; durch Impfen mit entsprechenden Impfstoffen l t sich vielfach ebenfalls eine Immunisierung oder Resistenz erreichen - auf diese Weise sind z B. Poliomyelitis (Kinderlähmung) und Pocken weltweit einged mmt bzw. ausgerottet worden. Schwierigkeiten besonderer Art entstehen durch das periodische Auftreten mutanter Viren, was - wie im Fall der Grippeerreger - die rasche Herstellung der f r einen wirksamen Impfschutz notwendigen Vaccinen kompliziert.

Verwendung:

Die oft sch dlichen Viren könnten auch nützliche Funktionen erfüllen, beispielsweise als Bakteriophagen bei der Vernichtung pathogener Bakterien, oder möglicherweise als Vektoren zur bertragung von Genen, z B. zur Heilung von Erbkrankheiten durch Gentherapie oder zur gentechnologischen Produktion, Ertrags- und Resistenz-Steigerung bei Pflanzen. Weiter fortgeschritten ist die Verwendung von Viren bei der biologischen Sch dlingsbek mpfung, wobei wegen der Wirtsspezifität insektenpathogener, f r den Menschen nach bisherigem Wissen ungefährlicher Viren ein gezielter, umweltfreundlicher Einsatz im integrierten Pflanzenschutz möglich scheint. Ein in Baumwollkulturen erfolgreich eingesetztes Virus ist das NPV (nuclear polyhedrosis virus .

Geschichtlich

D. I. Iwanowski ( 86 -1 20, Prof. in Petersburg und Warschau) konnte 1 92 zeigen, daß die Säfte kranker Pflanzen auch dann noch ansteckend wirkten, als man sie durch Filter go , die alle gew hnlichen Bakterien zurückhielten.

Ein derartiger Saft wurde urspr nglich als Virus bezeichnet, wenn er Krankheitserreger enthielt, die viel kleiner sind als Bakterien. Für lange Zeit blieb die Frage nach der biologischen Natur dieser unfiltrierbaren Agentien ungeklärt. Erst die Entdeckung der Bakteriophagen durch D Herelle 9 7) ebnete der Virus-Forschung neue Wege; 9 5 gelang es erstmals, das von Iwanowski entdeckte Virus Tabakmosaikvirus) zu kristallisieren.

Entscheidende Impulse erhielt die Virologie von der Molekularbiologie, insbesonders durch die Arbeiten der im folgenden erw hnten Nobelpreistr ger f r Physiologie oder Medizin, in Klammern Jahr der Auszeichnung): Jacob, Lwoff und Monod (19 5) besch ftigten sich mit der genetischen Kontrolle von Enzymen und Viren, Delbrück, Hershey und Luria 9 9) mit deren Vererbungsmechanismus, Baltimore, Dulbecco und Temin (1 7 ) entdeckten die reverse Transcriptase in Tumorviren. Gajdusek 6 zusammen mit B. S. Blumberg) entwickelte das Konzept der langsamen Viren (Lentiviren). Weitere Fortschritte brachten die Entdeckung der Restriktions-endonucleasen durch Arber 9 8), die Arbeiten von Sanger, Gilbert und Berg (Chemie 9 0) zu Analytik und Aufbau von Nucleins uren, die Herstellung monoklonaler Antikörper durch Milstein und K hler 9 4), die Untersuchung von Tonegawa (1 8 ) über die genetische Grundlagen der Differenzierung von B-Lymphocyten sowie die Studien von Bishop und Varmus (1 8 ) an Retroviren und Onkogenen.